遺傳多樣性（GD）小鼠肥胖癥模型

該模型通過長期觀察普通狼瘡小鼠模型，待其到40周齡時，檢測其dsDNA等，結合皮膚癥狀變化，來確定慢性狼瘡皮膚病模型的建立。目前國際上尚欠缺類似模型，為研究狼瘡皮膚病發(fā)病機制提供了工具。

模型動物飼養(yǎng)在武漢大學人民醫(yī)院動物房SPF級動物實驗室，實驗動物使用許可證SYXK（鄂）2015-0027。

（1）建筑特點

門采用專用凈化密閉門并配備觀察窗。單向走道呈順時針走向設計。屏障系統(tǒng)內(nèi)共有大鼠飼養(yǎng)室1間，小鼠飼養(yǎng)室3間，隔離觀察室1間，實驗準備室1間，潔物存放室1間，清洗消毒室1間。此外，屏障系統(tǒng)外配有監(jiān)控室、機房和配電室等。

（2）設計參數(shù)

室內(nèi)溫度：20～26°C；日溫差：≤4°C；相對濕度：40%～70%；換氣次數(shù)：15～20次/h；氣流速度：≤0．2m/s；壓強梯度：20～50Pa；空氣潔凈度：7級；菌落數(shù)：≤3個/皿；氨濃度：≤14mg/m3；噪聲：≤60dB；Z低工作照度：≥200lx；動物照度：15～20lx；晝夜明暗交替時間：12/12h。

（3）通風和空調(diào)系統(tǒng)

動物實驗室采用全新風中央空調(diào)通風系統(tǒng)。空氣經(jīng)過初、中、三級過濾器后進入實驗室內(nèi)環(huán)境。

（4）照明系統(tǒng)

一更、淋浴、二更、氣閘、清潔走道、潔物存放處、污物走道、緩沖間和清洗消毒間、動物飼養(yǎng)室、實驗準備間、隔離觀察室和功能實驗室等安裝有手動和自動開關，根據(jù)實際需要，調(diào)節(jié)控制室內(nèi)照明燈。未啟用房間、清潔走道、潔物存放處、污物走道等在每日中午12點和晚上8點開啟紫外線燈照射1h。

（5）通訊系統(tǒng)

因為SPF級動物實驗室的環(huán)境和設施具有特殊要求，人員進入后不能隨意出入，而室內(nèi)外的聯(lián)系又十分重要，故室內(nèi)各房間均安裝內(nèi)部電話機，按照房間順序編排電話號碼，各室內(nèi)電話可相互連通，并均與監(jiān)控室總機保持聯(lián)系，保證實驗室內(nèi)外信息的及時溝通。

（6）監(jiān)控系統(tǒng)

對SPF級動物實驗室的出入口、走道、實驗動物飼養(yǎng)室、功能操作室等重要位置均安裝了可作270°旋轉的攝像機，能夠及時了解設施的運行狀態(tài)；也能有效督促實驗人員執(zhí)行科學的操作規(guī)程，避免人為因素造成室內(nèi)環(huán)境和設施的污染；并對整個實驗期間的動物狀態(tài)和反應進行觀察，減少對動物的滋擾。

（7）供水系統(tǒng)

SPF級實驗動物飲用水以純凈水為宜。本實驗室采用管道供水，將處理后的純凈水用塑膠管道輸送到屏障系統(tǒng)內(nèi)實驗準備室，設置接水槽，為實驗動物供應滅菌的飲用水和屏障系統(tǒng)內(nèi)用水。要經(jīng)常更換和清洗輸水管道，清洗籠具的用水添加適當比例的84消毒液。

（8）供電系統(tǒng)、警報系統(tǒng)和消防設施

SPF級動物實驗室要求全天候不間斷供風和供電，如果出現(xiàn)故障，不能及時發(fā)現(xiàn)和處理，就可能導致環(huán)境設施的污染、動物感染或死亡，造成嚴重后果。因此應對SPF級動物實驗室使用獨立穩(wěn)定的供電系統(tǒng)，并配備有應急電源。在中央空調(diào)機房控制室安裝風機故障警報系統(tǒng)，以便及時檢修和維護，保證設施的安全運行。

（9）消毒滅菌設備

為防止外界物品進入SPF級動物實驗室時所攜帶的細菌污染室內(nèi)環(huán)境和造成動物交叉感染，按照不同物品的特性，進行紫外線照射消毒、渡槽消毒液消毒或?qū)Ｓ玫臋C動門真空滅菌器消毒。

（10）動物飼養(yǎng)籠具

飼養(yǎng)大、小鼠的籠具聚碳酸脂材料的塑膠籠具，具有高透明、耐高壓、耐高溫、耐酸堿等特點。通用的不銹鋼籠具長、寬、高分別為40、30、20cm，適用于單籠飼養(yǎng)有特殊要求的實驗動物，配有底盤和食槽，確保實驗動物有充足的采食和活動空間，同時也保證室內(nèi)環(huán)境的清潔。

（11）墊料的選擇和使用

在使用塑膠墊料時，墊料是大小鼠直接接觸的鋪墊物，起到吸濕、保暖和造窩的作用。墊料的好壞直接影響到大小鼠術后的恢復、生長發(fā)育和繁殖性能。目前，所使用的墊料主要有玉米秸墊料、刨花墊料。

（12）飼料配制

大小鼠的生產(chǎn)型飼料和維持型飼料必須嚴格按照國家標準，進行科學配制生產(chǎn)。每半年檢測一次飼料的微生物指標和有效營養(yǎng)成分指標，保證飼料的質(zhì)量。

NUK小鼠1周齡時即表現(xiàn)出體重顯著高于其它品系的GD小鼠。8周齡時進行檢測體重仍然顯著高于其他品系的GD小鼠，活動度和呼吸交換率較低，表明NUK小鼠活動量減少，呼吸功能降低。

GD小鼠是由八個原始親本品系（C57BL/6J、129 S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/H1LtJ、A/J、Cast/EiJ、PWK/PhJ、WSB/EiJ）通過協(xié)同重組雜交后，經(jīng)20代以上近交傳代而來的重組近交系群體。GD小鼠擁有重組后豐富的遺傳變異，因此表現(xiàn)出表型的多樣性。NUK小鼠是GD小鼠其中的一種，其體重顯著高于其它GD小鼠品系

該模型由八個原始親本品系通過協(xié)同重組雜交后，經(jīng)20代以上近交傳代獲得，小鼠名稱為NUK。

一、疾病名稱

肥胖癥是一種慢性代謝性疾病。機體內(nèi)熱量的攝入高于消耗，多余熱量以脂肪形式存儲于體內(nèi)，造成體內(nèi)脂肪堆積。肥胖癥可由飲食過多或體內(nèi)脂肪代謝紊亂引起，包括遺傳因素，神經(jīng)因素及內(nèi)分泌等因素。世界衛(wèi)生組織定義BMI（體重指數(shù)，體重/身高2）大于30kg/m2的為肥胖癥。

二、疾病臨床表現(xiàn)及致病機制

在全世界范圍內(nèi)肥胖癥患病率呈上升趨勢，隨著體重指數(shù)的增加，2型糖尿病，高血壓和心血管疾病的相對風險也增加。

體重增加：瘦素（leptin）、食欲調(diào)節(jié)因子等因素對脂肪代謝和食欲的調(diào)節(jié)。

冠心病、高血壓發(fā)生幾率增加：可能與心肌的脂肪浸潤，心肌肥厚和心肌缺血有關。

呼吸功能降低：表現(xiàn)為低換氣癥、嗜睡，可能是由于胸腔、腹腔內(nèi)脂肪組織增多，胸腔容積減小，膈肌運動受限導致的肺活量降低且肺的順應性下降。

胰島素抵抗：脂肪含量增加導致非酯化脂肪酸（FFA）增多，高水平FFA刺激β細胞分泌胰島素增多產(chǎn)生高胰島素血癥，并損害胰島β細胞功能；FFA可明顯抑制β細胞對葡萄糖刺激的胰島素分泌，導致機體對胰島素反應能力下降，從而導致胰島素抵抗。

生殖系統(tǒng)改變：肥胖者體內(nèi)炎癥反應增強，內(nèi)皮細胞功能紊亂，引起性腺功能減退。

脂質(zhì)代謝紊亂：甘油三酯增高、高膽固醇，體重增加促進肝臟合成載脂蛋白B，LDL增加，同時增加膽固醇合成抑制LDL受體合成，在脂肪細胞因子和內(nèi)分泌激素的作用下，脂解增加，血甘油三酯升高。